Bir Kansere Kötü Şansın Neden Olup Olmadığı Nasıl Anlaşılır?

Kanser, yaşla birlikte ortaya çıkan spontan mutasyonların (sadece “kötü şans” olarak adlandırın) ve tütün, ultraviyole ışığı veya bazen virüsler gibi kanserojenlere çevresel maruziyetin bir kombinasyonundan kaynaklanır. Ancak şansın göreceli katkısı sorusu – daha açık nedenlerle karşılaştırıldığında – yıllardır şiddetli tartışmalara neden oldu.

Bu ayrım, kanserin önlenmesi üzerindeki etkileri nedeniyle önemlidir: Bir kansere çoğunlukla toksik maruziyetler neden oluyorsa, halk sağlığı çabaları bu maruziyetleri önlemeye yönelik stratejilere odaklanmalıdır. Ancak bir kanser çoğunlukla rastgele mutasyonların sonucuysa, bunu önlemek için çok az şey yapılabilir ve bunun yerine çabalar erken teşhis ve tedaviye odaklanabilir.

Şimdi bir araştırma ekibi, devam eden bu tartışmayı bir dereceye kadar matematiksel kesinlik ile ele aldı. Biyoistatistikçi ve evrimsel biyolog Jeffrey Townsend Yale Üniversitesi’nden Vincent Cannataro, Emmanuel Koleji’nden Vincent Cannataro ve Yale’den Jeffrey Mandell, bir tümördeki her sözde nokta mutasyonunun veya tek bir DNA harfindeki değişikliğin ne kadar katkıda bulunduğunu ölçmek için vahşi popülasyonlardaki doğal seçilimin evrimsel modellerinden esinlenen bir yöntem tasarladı. büyümesini sağlamak için.

Bir tümörün içinde genellikle birçok genetik mutasyon vardır, ancak bunların yalnızca küçük bir alt kümesi kanserli büyümeyi “sürdürür”. Geri kalanlar zararsız “yolcu” mutasyonlarıdır. Araştırmacılar, tütün dumanı veya UV ışığı gibi kanserojenlere maruz kalmanın neden olduğu spesifik mutasyon kalıpları hakkında önceki bilgileri kullanarak, kanserojenlerin neden olduğu sürüş mutasyonlarının ne kadarını ve normal hücre bölünmesi sırasında meydana gelen DNA’daki tesadüfi değişikliklerden ne kadarının ortaya çıktığını tahmin edebilirler.

Çalışmada, ortaya çıkan Moleküler Biyoloji ve Evrim 26 Nisan’da araştırmacılar, 24 ana kanser türünde nokta mutasyonlarının nedenlerini araştırmak için bu yöntemi kullandılar. Her tür için, kansere neden olan kaç mutasyonun “kötü şans” ile bağlantılı olduğunu tahmin edebildiler. Epidemiyolojik çalışmaları doğrulayarak, melanomların ve akciğer, mesane ve rahim ağzı kanserlerinin büyük ölçüde UV ışığı ve tütün gibi kanserojenlere maruz kalmaya bağlı olduğunu, buna karşın glioma adı verilen beyin ve omurilik tümörlerinin ve adenokarsinom adı verilen prostat tümörlerinin çoğunlukla içsel mutasyonların sonucu olduğunu buldular. yaşla birlikte birikir.

Çalışma, “ileriye doğru bir adımdır, çünkü etkenin (sigara, UV, vb.) gerçek sürüş mutasyonlarına yönelik belirli katkısının daha iyi değerlendirilmesine izin veriyor” diyor. James DeGregoriColorado Üniversitesi Tıp Fakültesi’nde kanser araştırmacısı olan ve çalışmaya dahil olmayan Dr. “Diyelim ki beş sürücü mutasyonlu bir akciğer kanseriniz var – ‘Bu üçünün sigara içme imzası var, bu yüzden doğrudan sigaradan kaynaklandı’ diyebilirsiniz.”

Kanser araştırmacısı ve onkolog, “Yıllar boyunca birçok yan yol alındı” diyor. Ramen Beroukhim Dana-Farber Kanser Enstitüsü’nden Dr. Farklı mutasyon süreçlerinin imzalarını anlamak önemliydi, ancak terapötik olarak Beroukhim ve meslektaşlarının ilgilendiği şey, kanserin büyümesine neden olan mutasyonların küçük alt kümesidir.

Bu nedenle, belirli bir kanserin kesin nedenlerini saptamak zor olmuştur. Ve şimdiye kadar tartışma, bir tümörün gelişimine katkıda bulunabilecek risk faktörlerine (nüfus ortalamaları üzerinden tahmin edilen) odaklandı. Townsend, ekibinin yeni yaklaşımının, belirli bir hastanın tümöründe tetikleyici mutasyonların yaklaşık nedenlerini saptamak için kullanılabileceğini ve böylece hastaların ve doktorların bir kanser teşhisi sonrasında uğraştığı en zor sorulardan birine daha kesin bir cevap verdiğini söylüyor: ” Neden ben?”

Çalışmanın bir uyarısı, araştırmacıların, kanserli hale geldikçe hücrelerde sıklıkla meydana gelen bir genin kopyalarındaki büyük kromozom yeniden düzenlemelerine veya bir genin kopyalarındaki artışlara değil, yalnızca DNA’nın tek harflerindeki veya nükleotidlerindeki mutasyonlara odaklanmış olmalarıdır. Bunun nedeni, araştırmacıların şu anda bu sorunu çözmek için yöntemler üzerinde çalışıyor olmalarına rağmen, evrimsel modellerinde bu büyük mutasyonların seçici etkisini ölçmek için bir yola sahip olmamasıdır.

Bu büyük mutasyonlar kanser hücresi genomlarında göz ardı edilemez: Beroukhim, bazı kanserlerde her 10 milyon nükleotitten birinin bir nokta mutasyonuna uğradığını, ancak her üçünden birinin kromozomal yeniden düzenlemelere veya kopya sayılarındaki artışa karıştığını söylüyor. Yine de, bu büyük yeniden düzenlemelerin kanser büyümesine ne kadar katkıda bulunduğu belirsizdir çünkü bunlar henüz tek tek kanserler için ölçülmemiştir.

Townsend, genomdaki bu büyük değişiklikleri hesaba katmadıkları için bulguların sınırlı olduğunu kabul ediyor. İçsel faktörlerin aksine çevresel maruziyetlerin neden olduğu nokta mutasyonlarının yüzdesinin, bu diğer mutasyon türleri için yaklaşık olarak aynı olmasının mümkün olduğunu, bu nedenle sonuçların büyük ölçüde aynı olacağını söylüyor. Ancak bu hipotezin hala doğrulanması gerekiyor. Townsend, “Gelecekte öğreneceğiz, ancak bunu yapmanın ilk yolumuz bu” diyor.

Ek olarak, kanserde nedenselliğin belirlenmesi karmaşık bir görev olmaya devam etmektedir. Kansere neden olan bir mutasyon, kanserojen maruziyetin imzasını taşımıyorsa, bu, kanserojenin kansere katkıda bulunmadığı anlamına gelmez; DeGregori, bunun bu mutasyona katkıda bulunmadığı anlamına geldiğini belirtiyor. Çevresel maruziyet, mutasyona uğramış hücrenin ortamını değiştirerek kanserin gelişimini teşvik etmekten dolaylı olarak sorumlu olabilir, diye savunuyor. Örneğin, sigara içen bir kişinin akciğerindeki ortamı değiştirir, bu nedenle bu akciğerin içindeki mutasyona uğramış bir hücre, sigara içmeyen sağlıklı bir akciğerdeki aynı hücreden farklı davranır. Bir hücrenin çevresi, davranışını ve çoğalma yeteneğini etkileyecektir.

Townsend, bu bağlamın önemli olduğu konusunda hemfikirdir: aynı şekilde, obezite, egzersiz veya alkol tüketimi doğrudan mutasyonlara neden olmayabilir (veya önlemeyebilir), ancak bu faktörler vücuttaki metabolik ortamı değiştirir ve dolayısıyla kanser riskini de değiştirir. Gelecekteki çalışmaların bu daha geniş bağlamı içermesi gerekecektir. Gelecekteki çalışmalar, daha fazla kanser genomu dizilendikçe ve kullanılabilir hale geldikçe daha fazla kanser türünü de kapsayacaktır.

Bu sınırlamalara rağmen, bu yeni yöntem, kanser tedavisine dirençle ilgili asırlık soruna ilişkin içgörüler sağlayabilir: Sıklıkla, bir tümör başlangıçta tedaviye yanıt verir, ancak bir süre sonra geri gelir. Bunun nedeni, birçok kemoterapinin kendilerinin mutajenik olmasıdır. Umut, mutasyonların, genellikle iyi DNA onarım mekanizmalarından yoksun olan kanser hücrelerine sağlıklı hücrelerden daha fazla zarar vermesidir. Ancak tedaviye bağlı bu mutasyonlardan bazıları, tümörün tedaviye direnç geliştirmesini sağlayabilir. Townsend ve meslektaşları yakın zamanda evrimsel modellerini kullandılar Belirli bir tümördeki tedavinin neden olduğu mutasyonların, o tedaviye dirençten tam olarak sorumlu olduğunu belirlemek ve böylece hangi kombinasyonların veya tedavi dizilerinin kullanılacağı veya kaçınılacağı konusunda bilgi vermek.

Araştırmacılar, yöntemin kansere neyin neden olduğunu bireysel hastalar düzeyinde ele alma yeteneğinin – daha önce mümkün olmayan bir şey – yasal davalarda son derece yararlı olabileceği anlamına geldiğini söylüyor. Örneğin, bir topluluktaki bir dizi kanser vakasının kirliliğe veya yakınlardaki zehirli bir atık alanına maruz kalmanın neden olduğunu kanıtlamak genellikle çok zordur. Ancak kanser hastalarının tümörlerine bakmak için bu yöntemi kullanmak, maruz kalma ile belirli bir hastanın tümörü arasında yasal sorumluluk açısından etkileri olabilecek nedensel bağlantılar kurabilir.

“Tütün davaları devam ederken bu mümkün olsaydı, bu inanılmaz faydalı olurdu, ‘İşte bu hastaların tümünde tütün içmenin imzası’ diyebilmek için; Bunun sadece bir yan etki olduğunu söyleyemezsiniz,” diyor Townsend. “Tümörün kendisi ile ona neden olan mutajenler arasında doğrudan bir bağlantı olması güzel.”